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【肝硬化】乙肝感染率高达57.63%,这样治疗才规范

HBeAg阴性患者HBV DNA ≥ 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)2.ALT 持续升高≥ 2×ULN(超过3个月)。先观察 3~6个月再决定是否治疗持续 HBV DNA 阳性、ALT持续正常的患者。特殊患者的抗病毒治疗问。

2016年7月28日是世界卫生组织确定的第6个“世界肝炎日”,今年的活动主题是“抗击肝炎,预防先行”,副标题为“疫苗接种好,铸就健康路”。乙肝作为发病人群较多的疾病,应该如何规范化治疗慢乙肝?如何正确使用抗病毒?已经成为临床医生的一大困惑。

我国是病毒性肝炎的高发区,平均年发病率为120-140/10万。其中乙型肝炎(HB)感染率高达57.63%,即全国至少有6亿人感染过HBV。HBsAg阳性率9.75%,约有1.2 亿人,占全球的1/3;其中约1/4将发展为慢性肝病,部分患者可发展为肝硬化,甚至演变为肝癌

什么是慢性乙肝?

慢性乙型肝炎(简称乙肝)是指由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病。

慢性乙肝携带是指乙肝病毒检测为阳性,无慢性肝炎症状,1 年内连续随访3 次以上血清ALT 和AST 均无异常,且肝组织学检查正常者。

抗病毒治疗的必要性

引发乙肝、肝硬化、肝癌、肝衰竭的万恶之源——HBV病毒感染。既然是病毒感染,那针对乙肝最根本的治疗就是抗病毒治疗。

常见的不规范抗病毒治疗

用药不规范:无抗病毒适应证;选用方案不合适,或不及时调整方案。

监测不规范:治疗过程中及停药后未定期监测;未监测肝癌。

停药不规范:疗程不够或未达到停药标准停药。

患者依从性不佳:自行停药或换药,或吃吃停停;随意加减药物剂量

规范化抗病毒治疗

同时满足以下两个条件的必须使用抗病毒治疗:

1.HBeAg阳性患者,HBV DNA ≥ 20000 IU/mL(相当于105拷贝/mL);HBeAg阴性患者HBV DNA ≥ 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)

2.ALT 持续升高≥ 2×ULN(超过3个月);如用干扰素治疗, 一般情况下ALT应≤ 10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN

对持续HBV DNA阳性,达不到上述治疗标准,但有以下情形之一者,可考虑给予抗病毒治疗:

2015中国治疗慢乙肝指南更新:

治疗前强调动态评估,对于HBeAg阳性、ALT升高患者,先观察 3~6个月再决定是否治疗

持续 HBV DNA 阳性、ALT持续正常的患者,建议肝穿或无创性检查明确肝纤维化情况的年龄下限降低,从>40岁降低至>30岁

建议持续HBV阳性的肝硬化患者均应积极抗病毒治疗

1.对病毒复制(HBV DNA阳性)但ALT持续正常或轻度升高的患者,不应进行抗病毒治疗(有证据显示存在严重肝纤维化或肝硬化者除外)需要密切随访,每3~6个月进行HCC监测。

2.对HBV DNA阳性、但ALT在正常高值水平或轻度升高且年龄大于40岁的患者,建议进行肝纤维化评估;

方法:肝活检、Fibroscan;

其他参考指标:脾脏大小、血小板等;

如存在S2以上纤维化或肝硬化,应予抗病毒治疗。

3.对于ALT 进行性升高或 ALT>5×ULN的:

A.如可能发生重型肝炎或肝脏失代偿者应尽早抗病毒治疗。

B.如HBV DNA和/或HBeAg水平低,且病情可控制者,可先观察3-6个月,看能否自发性 HBeAg 血清转换/消除和HBV DNA阴转。如不能自发清除,予抗病毒治疗。

抗病毒药物治疗

现在可选择的药物不多,可以分为两大类,需要注射的干扰素和口服的核苷(酸)类似物。进口的长效干扰素Peg-IFN α价格比较昂贵。恩替卡韦和替诺福韦是目前指南推荐的一线用药。

问:什么样的患者需要使用干扰素治疗呢?

答:有抗病毒治疗的适应证;ALT≥2×ULN且 ≤10×ULN;总胆红素水平<2×ULN;无肝硬化失代偿;NA治疗失败或耐药患者。

问:干扰素治疗有哪些注意事项呢?

答:☞ 肝功能失代偿者禁用IFN α ;

☞ 伴有精神病、严重心、肾、脑疾病及自身免疫疾病等应慎重选择,可能加重病情;

☞ 治疗过程中定期监测血常规、血糖、甲状腺功能、肝肾功能、精神状态等,并参考《慢性乙型肝炎防治指南》及《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》进行相应处理;

☞ 延长疗程可提高疗效。

问:什么样的患者可以使用口服药物?

答:☞ 有抗病毒适应证的所有患者

☞ 干扰素治疗失败者

☞ HBsAg阳性(甚至单项抗-HBc阳性)者需要长期或大剂量使用免疫抑制剂、化疗等

注意:对核苷类似物过敏者一定不能使用核苷酸类似物。

问:如何选择选择最适合患者的治疗方案?

答:根据以下几种情况,选择适合患者的抗病毒用药:

☞ 治疗指征需考虑:HBV DNA、ALT或肝组织炎症和纤维化程度;

☞ 患者经济承受能力、依从性及对疗效的需求;

☞ 权衡利益与风险:年龄、生育、生长发育等;

☞ 既往抗病毒治疗情况;

☞ 肝癌和肝硬化家族史;

☞ 合并疾病及治疗措施对抗病毒方案和疗效的可能影响;

特殊患者的抗病毒治疗

问:对于乙肝肝硬化、肝衰竭的患者如何治疗?

答:

1. 首选疗效确切且耐药率低、耐受性好的NAs治疗方案:ETV、TDF、LDT或LAM联合ADV;

2. 终生治疗,不轻易停药;

3. 建议至少每3个月监测肝肾功能、HBV DNA、AFP、肝脏影像学。

问:儿童慢性乙肝抗病毒如何治疗?

答:1岁以上儿童可考虑IFN-α治疗。2岁以上可选用ETV治疗,12岁以上可选用TDF治疗(A1)

首选干扰素:

疗程48周,延长疗程可增加疗效

毒副作用发生率与成年人相近

使用干扰素期间对生长发育有短暂影响,但至成年时生长发育与同龄人无异

抗病毒治疗适应证同成年人

按药物说明书能选择的药物有限

问:妊娠期NA抗病毒如何治疗?

答:妊娠期抗病毒治疗需权衡利弊,利远远大于弊时采用,且必须获得知情同意。

利:减少母体肝衰竭和产后大出血

减少母婴HBV传播、早产、死胎等风险

弊:对胎儿发育等影响暂时不明确

但婴儿出生异常率与普通人群无异

妊娠前已开始NA抗病毒治疗而未达到停药标准者,妊娠期需继续治疗,改用妊娠B级药物如LDT,TDF;

为进一步减少HBV母婴传播,免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2 ×106IU/mL,在充分沟通知情同意基础上,可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM(A1)。可于产后停药,并加强随访和监测。产后可以母乳喂养(C2)。

问:HBV合并HCV感染该如何治疗?

答:确定哪一种病毒占主导地位,从而制定相应的针对该病毒感染的治疗方案:

HBV DNA阳性、HCV RNA阴性:按慢性乙肝处理——干扰素或核苷(酸)类似物;

HCV RNA阳性而HBV DNA阴性:按慢性丙肝处理——干扰素+利巴韦林;

HBV DNA和HCV RNA均阳性:首选干扰素治疗,联合利巴韦林。

对于使用免疫抑制剂的患者要高度重视,一定要筛查HBsAg和抗-HBc。这种患者往往能够成为医患纠纷的隐患。

问:对于HBV感染者使用化疗或免疫抑制剂患者如何治疗?

答:使用强效、低耐药的抗病毒方案,ETV及TDF为一线药物

疗程:治疗前肝功能持续正常者:至少抗病毒至化疗或免疫抑制剂治疗结束后6个月。治疗前肝功能异常者:按慢性肝炎长期治疗;移植患者不能停药。

疗效

监测重点:疗效、安全性、耐药和肝癌

至少每3-6个月监测1次ALT、HBeAg或HBV DNA

使用TDF或ADV者应监测肾功能

监测肌力是否减退,尤其是在使用LdT者

2次证实HBV DNA较最低值升高,注意耐药变异

治疗6个月病毒学应答不佳者,按路线图调整方案

反复加强患者依从性教育

监测肝癌:肝硬化患者每3个月B超检查,其余患者每年2次

问:出现耐药性该如何做?

答:

NA疗程与停药

停药后的随访很重要

必须定期随访

随访周期:

停药后6-9个月内:

多数复发在该时间段,因此监测频率要高

ADV停药复发快,病情重,应监测更频

其它药物:每1-2个月1次

停药1年无复发者:每3-6个月1次

监测指标:

HBV DNA最重要,变化最早,其次为ALT,TBIL

其它:HBeAg系统、AFP、B超,每3-6月1次

药物治疗副作用

排除其他原因所致CK升高:

剧烈运动后、使用抗真菌药(伏立康唑等)

CK升高2倍以上应免剧烈运动,间隔1月复查。7倍以上升高无症状者2周后复查。

如伴有肌病相关表现(乏力、肌痛、肌红蛋白升高、AST复升高等)应考虑肌病。

怀疑肌病者应检查肌电图、肌红蛋白、乳酸、LDH等,必要时肌肉活检。同时停用可疑药物,改用其它药物

干扰素的毒副作用及处理

1、流感样症状:NCAID

2、疲乏、倦怠:多休息

3、骨髓抑制:减量,使用升白药

4、自身免疫性疾病,如甲亢:监测甲功,停药

5、精神忧郁:严重者需停止治疗

作者: 朱幼芙 主任医师

南方医科大学南方医院 感染内科

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